​R/R外周T细胞淋巴瘤有哪些新药可用？听曹军宁教授回顾最新研究进展｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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一文回顾PTCL临床治疗新进展！

2021年3月26日-3月27日，为期两天的第七届苏州淋巴瘤高峰论坛在苏州召开，本次高峰论坛由北京生命绿洲公益服务中心主办、苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所承办。在3月27日下午的T细胞淋巴瘤专场上，复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授总结了外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药研究进展，干货满满。

PTCL是一组高度异质性的淋巴细胞恶性增殖性疾病，包括起源于胸腺后T淋巴细胞和成熟NK细胞的异质性疾病。在西方国家，PTCL占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5%-10％，而在中国则占到了25%-30%。根据2016年世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤的分类，PTCL共包含27个亚型。其中，结外NK/T细胞淋巴瘤占到总比重的28.16%。

图1：国内常见PTCL病例亚型分类和占比

提升PTCL一线治疗疗效，研究进展如何？

现有研究数据显示，含蒽环类药物方案治疗PTCL的疗效不理想，无进展生存期（PFS）和总生存（OS）均较差，患者5年总生存率不足50%。因此，针对如何改善一线治疗疗效的相关研究正持续开展。

ECHELON-2研究是采用维布妥昔单抗（BV）联合CHP（BV+CHP）对比CHOP一线治疗CD30+PTCL的开放性、多中心、随机Ⅲ期临床试验，结果发现BV+CHP方案组患者的PFS、OS有明显获益。2020年美国血液学会年会（ASH 2020）上公布的5年随访结果显示，BV+CHP方案组中位PFS为62.26个月（95%CI ﾠ42.0-未达到），CHOP方案组中位PFS仅为23.75个月（95%CI 13.6-55.9）；另外，BV+CHP方案的OS获益更为显著（HR 0.72，95%CI 0.53-0.99），相比于CHOP方案组，降低了28%的死亡风险，而两组不良反应的发生率和严重程度均相似。

LYSA研究——罗米地辛联合CHOP方案一线治疗PTCL的结果发现，与CHOP方案相比，罗米地辛联合CHOP方案治疗后，疗效并未得到改善，而且加用罗米地辛后增加了治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生风险，也降低了患者6周期CHOP方案治疗的完成率。

2018年，一项来源于美国、欧洲、亚洲和拉丁美洲74家医疗机构的前瞻性、观察性研究结果显示，纳入此次研究的1020例初发PTCL患者中，937例患者进行了化/放疗，其中47%（436例）为难治性PTCL，21%（197例）为复发性PTCL，仅有32%（304例）的患者接受一线治疗后得到长期缓解。

因此，如何解决复发难治性（R/R）PTCL患者的远期生存率成为了临床工作中一项艰巨的挑战。

R/R PTCL的治疗挑战

近几年，PTCL治疗的新药包括BV、免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂和PI3K抑制剂等，以下是近期这些新药的相关临床研究进展：

▌ 普拉曲沙治疗R/R PTCL的中国注册研究：

普拉曲沙是目前首个用于治疗PTCL的二氢叶酸还原酶抑制剂，这是一种抗肿瘤的叶酸类似物代谢抑制剂。该药物最初于2009年获得美国药品食品监督管理局（FDA）批准上市。2020年8月28日，国家药品监督管理局（NMPA）批准其上市用于治疗R/R PTCL。具体用法：普拉曲沙30mg/m² iv每周1次，连续6周，间隔休息1周，每7周重复一次。提前至少10天开始肌注维生素B₁₂和口服叶酸1.2mg/d，结果发现71例患者CR率仅为9%，部分缓解（PR）率32%，客观缓解率（ORR）52%，中位PFS 4.8个月，中位OS 18个月，黏膜炎是导致患者治疗中断和剂量下调的主要不良反应事件，3-4级不良反应发生率达到了80%，其中主要为骨髓抑制。

▌ Gxplore-002研究：

杰洛利单抗治疗R/R PTCL的注册研究是一项单臂、开放、多中心的II期临床试验，为目前全球最大样本量的PD-1单抗治疗R/R PTCL的临床研究。杰洛利单抗也是迄今为止全球范围内首个申请PTCL适应证的抗PD-1单抗。

相关研究结果发现，杰洛利单抗治疗结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）和ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）的ORR达到了50%以上，且与PD-L1表达＜50%的患者相比，在PD-L1表达阳性率≧50%的患者中显示出更好的获益（ORR 53.3% vs. 25.0%）。此外，既往接受过西达本胺治疗失败的患者仍能从杰洛利单抗治疗中获益，对于自体造血干细胞移植后复发的患者也有较好缓解，且整体不良反应发生率较低，安全性较好。

图2：Gxplore-002研究流程

LYSA多中心II期研究BV联合吉西他滨治疗R/R T细胞淋巴瘤的研究结果显示，中位随访时间9.5个月，中位PFS 4.5个月，中位OS 12个月，诱导治疗后34例获得完全缓解(CR）/PR的患者维持持续时间达12.8个月。

帕博利珠单抗联合罗米地辛治疗R/R T细胞淋巴瘤的研究显示，中位随访时间10.4个月，8例患者达到CR，4例患者结束治疗后＞1年无复发，2例患者持续治疗＞2年，1例患者接受移植治疗。

米托蒽醌脂质体PLM60治疗R/R PTCL和ENKTL II期临床研究显示，在108例可评估疗效的患者中，NK/T细胞淋巴瘤的ORR为61%，CR率为33%。进一步研究发现，盐酸米托蒽醌脂质体联合化疗或其他药物可以产生更好的疗效。

Duvelisib是一种PI3Kδ/γ双重抑制剂，PI3Kδ和PI3Kγ这两种酶在恶性B细胞和T细胞的生长和生存中扮演了关键的角色。在Duvelisib治疗R/R PTCL II期PRIMO研究中，25例患者进入剂量扩展阶段，ORR为52%，CR率为36%。但由于本次试验样本量较小，未来仍需大样本研究来进一步证实。

总结：PTCL是一组复杂的淋巴瘤疾病，包含不同的病理亚型，具有不同的临床和生物学特点，总体的治疗效果有限，总生存率需要极大改善。近年问世的新的有效治疗药物（CD30-ADC、免疫检查点抑制剂、HDAC抑制剂、PI3k抑制剂、米托蒽醌脂质体等）已显示了初步的疗效。目前，不同作用机制药物的联合应用正在不断地被探索，细胞免疫治疗如抗CD30 CAR-T细胞治疗也在探索中。未来，希望来自中国的研究在国际舞台发出更多的声音。

专家简介
曹军宁  主任医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科淋巴瘤专科副主任
淋巴瘤多学科副首席专家上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟常务委员中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员国家食品药品监督总局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会委员

本文首发：医学界血液频道

本文作者：蟹蟹

本文审核：曹军宁教授

责任编辑：Amelia

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